Heather O'Donnell wurde in New York geboren und begann im Alter von fünf Jahren mit dem Klavierunterricht. Ihre wichtigsten Lehrer waren Charles Milgrim, Stephen Drury und Peter Serkin. Neben dem Musikstudium nahm sie Philosophie- und Literaturkurse an der New School for Social Research und an der Columbia University und war Assistentin des Philosophen Paul Edwards.
Heather O'Donnell gastierte bei zahlreichen internationalen Festivals, u. A. bei Maerzmusik in Berlin, Festival Agora Paris, Tanglewood Music Festival, Taos Festival New Mexico, beim AmerKlavier Festival Chicago, Festival Alternativa Moskau, Indaba Festival in Südafrika, und Chopin Festival in New York. Als Konzertsolistin trat sie auf mit dem Staatlichen Symphonieorchester St. Petersburg, dem Harvard Orchestra in Boston, der Rumänischen Staatsphilharmonie Ploiesti und gab Klavierrezitale in Paris, Krakow, Moscow, Amman und Abu Dhabi.
Ihr Repertoire reicht von Bach's Goldberg Variationen über Schlüsselwerke des frühen 20. Jahrhunderts (z. B.: C. Ives: Concord Sonata, M. Ravel: Gaspard de la Nuit) bis hin zu ihrem leidenschaftlichem Einsatz für die zeitgenössische Musik. Sie spielte mehr als 30 Uraufführungen von Klaviersolostücken (darunter Kompositionen von Luciano Berio, Walter Zimmermann und James Tenney) und ist Widmungsträgerin zahlreicher Werke ( z.B.: von Michael Finnissy, Frederic Rzewski und Oliver Schneller). Für ihre Arbeit erhielt sie zahlreiche Preise und Auszeichnungen, darunter den Ersten Preis und den Preis der Gaudeamus-Stiftung beim Internationalen Penderecki Wettbewerb in Polen, den Florence Ben Asher Award, ein und Stipendien des Arts International Fund for US Artists und der Yvar Mikhashoff Stiftung für Neue Musik. In Deutschland wurde ihre Arbeit bisher auf RBB, DeutschlandRadio, Deutsche Welle, SWR und BR übertragen. Aufnahmeprojekte für 2006 sind CDs bei Kairos Records, Mode Records und Wergo.
Seit 2006 ist Heather O'Donnell "Steinway-Artist".